Инженерный тур. 2 этап

Для решения этой задачи нужно выполнить следующие действия:

1. Запуск кода AlphaFold:

   • Используйте предоставленный Google Colab-ноутбук.
   • Следуйте инструкциям в ноутбуке для загрузки и выполнения кода.

2. Генерация PDB-файла:

   • После успешного выполнения скрипта будет получен файл .pdb, содержащий пространственные координаты атомов белка.
   • Предсказанная структура, которая должна быть получится можно скачать по ссылке: https://disk.yandex.ru/d/8cTUN0Vg_L1VaQ.

3. Анализ структуры файла:

   • В файле .pdb содержится информация о положении атомов белка.
   • Пример структуры:

     MODEL   1
     ATOM    1  N   MET A   1    22.283  -7.429 -15.904  1.00 47.82       N
     ATOM    2  CA  MET A   1    21.229  -7.778 -14.956  1.00 47.82       C
     ATOM    3  C   MET A   1    20.370  -6.563 -14.625  1.00 47.82       C
     ATOM    4  CB  MET A   1    21.828  -8.360 -13.675  1.00 47.82       C
     ATOM    5  O   MET A   1    20.162  -6.245 -13.453  1.00 47.82       O
     ATOM    6  CG  MET A   1    22.473  -9.724 -13.864  1.00 47.82       C
     ATOM    7  SD  MET A   1    22.051 -10.894 -12.515  1.00 47.82       S
     ...
     
     ATOM  572  CD2 HIS A  73    17.277   3.821 -35.831  1.00 49.34       C
     ATOM  573  ND1 HIS A  73    18.969   2.895 -36.859  1.00 49.34       N
     ATOM  574  CE1 HIS A  73    18.160   1.921 -36.476  1.00 49.34       C
     ATOM  575  NE2 HIS A  73    17.126   2.457 -35.851  1.00 49.34       N
     TER   576    HIS A  73
     ENDMDL
     END

1. Изучение и анализ IC50 и Ki

   Найти и прочитать статьи о значении IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) и Ki (константа ингибирования) в биохимии. Подготовить литературный обзор по теме, оформить в виде презентации.

   Примеры статей:

   1. Krippendorff B.-F., Neuhaus R., Lienau P., Reichel A., Huisinga W. Mechanism-Based Inhibition: Deriving KI and kinact Directly from Time-Dependent IC50 Values // Journal of Biomolecular Screening. 2009. Т. 14, № 8. С. 913 — 923. DOI: 10.1177/1087057109336751.
   2. He Y., Zhu Q., Chen M., Huang Q., Wang W., Li Q., Huang Y., Di W. The changing 50% inhibitory concentration (IC50) of cisplatin: a pilot study on the artifacts of the MTT assay and the precise measurement of density-dependent chemoresistance in ovarian cancer // Oncotarget. 2016. Т. 7, № 40. С. 66703 — 66713. DOI: 10.18632/oncotarget.12223.
   3. Kalliokoski T., Kramer C., Vulpetti A., Gedeck P. Comparability of Mixed IC50 Data — A Statistical Analysis // PLOS ONE. 2013. Т. 8, № 4. Ст. e61007. DOI: 10.1371/journal.pone.0061007.
   4. Burlingham B. T., Widlanski T. S. An Intuitive Look at the Relationship of Ki and IC50: A More General Use for the Dixon Plot // Journal of Chemical Education. 2003. Т. 80, № 2. С. 214 — 218. DOI: 10.1021/ed080p214.

2. Сбор данных

   Использование ChEMBL, PubChem или PDB для получения данных о биологической активности соединений, а также любых других доступных открытых баз данных. В качестве альтернативного метода допускается применение методов автоматизации для сбора (например, API или скраппинг), а также поиск информации в научной литературе, в том числе в научных статьях.

   
   Рис. 2.1.

   Данные, полученные из научных статей, будут оцениваться выше при оценке этапа сбора информации. Это связано с тем, что статьи представляют собой первоисточники, содержащие тщательно проверенные результаты экспериментов и детализированные описания условий их проведения.

   Пример: можно собрать данные с ресурса https://www.bindingdb.org/rwd/bind/ByKI.jsp?specified=IC50 (рис. 2.1).

   Это открытая база данных с возможностью скачивания датасетов.

3. Предобработка данных

   Формирование итоговой базы данных, представляющей собой двухмерную таблицу, содержащую следующие столбцы: SMILES-нотации малых молекул, которые связываются с рассматриваемым белком; значение константы IC50, константы Ki, ссылки на источник, откуда было взято то или иное значение константы (отдельный столбец для каждой константы). Провести канонизацию SMILES для молекул, удалить дубликаты молекул. Необходимо сохранить полученный набор данных в формате .csv. Пример итогового преобразованного набора данных приведен в таблице 1.1.

   Canonical Smiles	Ki	Link_Ki	IC50	Link_IC50
   S=P(N1CC1)(N1CC1)N1CC1	4.23	PDB	4.23	PDB
   CC1CCC2C(C)C(=O)OC3OC4(C)CCC1C32OO4	2.25	ChemBL	2.25	ChemBL
   COc1cc(CNC(=O)CCCCC=CC(C)C)ccc1O	4.37	PubChem	4.37	PubChem

4. Извлечение признаков

   Для построения модели машинного обучения требуется формирование датасета с различными дескрипторами и фингерпринтами молекул. Также можно использовать предобученные трансформеры для получения эмбеддингов молекул. Ниже приведены возможные инструменты для получения необходимых признаков:

   • Фингерпринты (например, Morgan, MACCS).
   • Дескрипторы библиотек (RDKit, Mordred).
   • Эмбеддинги трансформеров (СhemBERT).

5. Обучение регрессионных моделей

   Участникам необходимо применить модели машинного обучения, такие как CatBoost, XGBoost, и LightGBM, для предсказания значений IC50 и Ki на основе молекулярных признаков, собранных на предыдущих этапах. Эти модели основаны на градиентном бустинге деревьев решений, что делает их эффективными для задач с неструктурированными и сложными данными, такими как молекулярные дескрипторы и фингерпринты.

   Пример кода для обучения модели:
   Python

   from sklearn.ensemble import GradientBoostingRegressor
   reg = GradientBoostingRegressor(random_state=0)
   reg.fit(X_train, y_train)
   GradientBoostingRegressor(random_state=0)

   Разделение выборки. Необходимо разделить данные на тренировочную и тестовую выборки. Рекомендуется использовать соотношение 80/20, чтобы выделить достаточно данных для обучения модели и ее последующего тестирования.

   Важным аспектом является использование random seed для разделения данных. Это обеспечит воспроизводимость результатов, что необходимо для корректного сравнения моделей. Например, можно использовать random_state=42 или любой другой фиксированный seed для консистентности.

   Пример разделения выборки:
   Python

   from sklearn.model_selection import train_test_split
   X_train, X_test, y_train, y_test = train_test_split(X, y, test_size=0.2, shuffle=True, random_state=42)

   Обучение моделей. Применить модели CatBoost, XGBoost, и LightGBM к тренировочным данным, используя соответствующие фреймворки.

   Оценка качества модели. Оценить каждую модель на тестовой выборке с использованием метрик MAE, RMSE, и R\(^2\) (доступна реализация через библиотеку scikit-learn), сравнить результаты моделей и выбрать наилучшую, основываясь на точности предсказания.

   Пример оценки точности модели по трем метрикам:
   Python

   from sklearn.metrics import mean_absolute_error, mean_squared_error, r2_score
   y_ki_pred = model.predict(X_test)
   mae = mean_absolute_error(y_ki_test, y_ki_pred)
   rmse = mean_squared_error(y_ki_test, y_ki_pred, squared=False)
   r2 = r2_score(y_ki_test, y_ki_pred)

6. Заключительный анализ

   Представить результаты в виде отчета или презентации. Интерпретация полученных моделей и выводы о взаимодействиях белков с ингибиторами, а также вывод о применимости тех или иных методов генерации признаков.

   Ответ к задаче должен строго содержать zip-архив, содержащий:

   • презентацию, содержащую литературный обзор и описание хода выполнения задания.
   • .py или .ipynb, включающий в себя код для решения задачи.
   • преобразованный набор данных в .csv формате.

   Пример отчета: https://disk.yandex.ru/i/09GEADjD5bPCpg.